药疹又称药物性皮炎，是药物通过口服、注射、皮肤黏膜吸收及呼吸道吸入等途径进入人体而引起的皮肤黏膜急性炎症反应，几乎所有药物都可能引起皮炎。一般来说，药疹多在治疗开始后7～10天经过致敏而出现，但如果以前曾接受过同样药物或同类结构的药物治疗，则可于数小时或1～2天内迅速出现。2014年国家药品不良反应监测年度报告数据显示，2014年报告的药品不良反应/事件中，药物引起的皮肤及其附件损害居药品不良反应/事件累及系统排名首位，占27.8%，是最常见的药物不良反应，其次为胃肠系统损害和全身性损害，分别占26.3%和12.2%[1]。而联合用药可能会使不良反应发生的风险进一步增加，监测报告数据显示，2014年中药注射剂不良反应报告排名前20位药品中，由联合用药引发的不良反应/事件占42.3%，严重报告涉及联合用药占57.0%[1]。由于不同个体对同一药物可以表现为不同的药疹类型，对不同的药物却又可表现为相同的药疹类型，故联合用药所导致的药疹，临床一般较难辨别是由哪种药物引发，因此能否准确地分析判断皮疹与药物的相关性，是临床需要面对的棘手问题之一，也是临床药师有效地深入临床的切入点。现将临床上遇到的1例左氧氟沙星联合痰热清注射液引起药疹不良反应的病例进行分析，旨在协助临床医务人员及临床药师对药疹不良反应的发生进行正确判断与处理，并尽可能采取有效措施避免药物不良反应的发生。
1病史摘要
1.1患者入院基本情况
患者男，51岁，间断痰血1年余，咳嗽、咳痰伴喘憋2月，痰血1天。既往体健，吸烟20余年，20支/d，否认药物过敏史。其父肺癌病史，其母肺气肿病史。
体格检查：T 35.9℃，右侧颈部见一大小约5*3cm肿大淋巴结，质韧，活动度差，口唇无紫绀，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。
辅助检查：入院肺CT示：1.右肺门可疑占位；2.右肺片状高密度影；3.两肺纹理增；4.心包积液；5.纵膈内肿大淋巴结。血气分析示：PH 7.42，PO2 78mmHg，PCO2 39mmHg。
入院主要诊断为：右肺占位原因待诊 肺癌？、肺炎（右）、心包积液。
1.2治疗过程
入院d1：给予左氧氟沙星注射液0.3，bid静滴抗感染，痰热清注射液30ml，qd静滴清热解毒化痰，患者无发热，间断咳嗽、咳痰，偶有痰中带血，未诉其他不适。入院d2：继续给予左氧氟沙星+痰热清注射液，患者血液检验指标回示：免疫球蛋白A、M基本正常，免疫球蛋白E 251 IU/ml，提示患者存在过敏性疾病；可溶性细胞角蛋白19片段9.65ng/ml，癌胚抗原4.11 ng/mL，糖类抗原CA15-3 44.32 U/ml，乳酸脱氢酶263.46 U/L，提示患者恶性肿瘤可能。患者今日痰热清注射液滴至一半时，面部、颈部、前胸、后背处开始出现少量红色针尖样大小均一皮疹，护士未予处理，继续滴注，药师查房患者诉皮肤瘙痒，药师建议立即停止滴注，请皮肤科会诊考虑药疹可能，建议给予炉甘石外用擦拭患处，氯苯那敏及地塞米松肌注对症处理。临床药师仔细询问患者皮疹出现当天及之前用药情况，查阅该患者的病历资料，分析药物与皮疹的时间关联性、患者体质及过敏史，并查阅痰热清注射液、左氧氟沙星注射液致皮疹的相关文献，认为两者均有可能引起皮疹，左氧氟沙星致皮肤及其附件损害的发生率约占其所致不良反应的30%[2]，痰热清注射液致皮肤及其附件损害的发生率约占其所致不良反应的54.47%-62.5%[3-4]，但喹诺酮类药物引起的皮疹主要为光敏反应所致，并以光毒性反应居多，发病时间通常较短，一般在光照的24h甚至更短的时间内发生，主要表现为光暴露部分皮肤出现痒性红斑，严重时可引起皮肤脱落糜烂。而患者自述入院后药师已在第一次用药前告知滴注左氧氟沙星注射液期间应避免日光照射，因此注射期间已注意规避，且皮疹部位并不局限于暴露部位，而首次出现药疹时间是在滴注痰热清注射液期间，因此考虑痰热清注射液致皮疹可能性大，但不能完全除外左氧氟沙星注射液引起皮疹的可能。医师采纳临床药师的建议，停用左氧氟沙星和痰热清注射液。入院d3：查房患者诉面部、颈部、前胸、后背处仍有红色粒状皮疹，感觉骚痒难忍，口服左西替利嗪抗过敏，考虑患者肺部感染较重，今日换用比阿培南抗感染。入院d4：查房患者诉皮疹加重，除面、颈部、胸、背部皮疹外，四肢也出现针尖样红色皮疹，皮温较高；加用甲泼尼龙40mg，静滴，qd。入院d5：患者诉皮疹明显好转，皮温正常。入院d8：皮疹基本消失，仍有间断咳嗽咳痰，未再痰中带血，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音，继续抗感染治疗，激素逐渐减量。入院d12：皮疹消失，无皮肤瘙痒，复查CT示炎症较前明显吸收，建议明日出院，待基因检测结果明确能否行靶向治疗。
2分析讨论：
2.1药疹发生后的药学监护
患者住院期间发生皮疹等不良反应，临床药师应立即告知医师，并根据药物不良反应与药物关联性原则判断皮疹与药物的关联性：（1）用药与皮疹的出现有无合理的时间关系；（2）是否符合该药的已知的不良反应类型；（3）停药或减量后，皮疹是否消失或减轻；（4）再次使用可疑药品是否再次出现皮疹；（5）皮疹是否可用“并用药的作用、患者病情进展、其他治疗的影响 ”来解释。该患者于输注痰热清注射液期间出现皮疹，皮疹符合该药已知的不良反应，停药后皮疹逐渐减轻，该反应不能用其他因素解释，出于安全考虑未再次使用可疑药物，综合上述表现，可判断皮疹的出现与药物关联性大。患者于给药第2天出现皮疹，属于迟发型不良反应，经初步判断与药物相关后，药师可配合临床采取如下监护措施：（1）停用可疑致敏药物及与其结构相似的药物；（2）多饮水或输液促进体内药物的排泄；（3）轻症者给予应用抗组胺药物，重症者加用糖皮质激素；（4）预防和控制继发感染；（5）支持疗法，注意补液和维持电解质平衡等。
2.2痰热清注射液联合左氧氟沙星注射液致药疹的原因分析
痰热清注射液主要成分为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘。文献报道[5-6]，痰热清注射液引起的皮疹，主要与金银花、山羊角等成分有关：金银花主要成分为绿原酸和异绿原酸等，而绿原酸具有变应原作用，可引起变态反应。山羊角含有角质蛋白，角质中含有多种异体蛋白等大分子物质，进入人体后极有可能成为抗原或半抗原而引起变态反应。其次，痰热清注射液系复方制剂，成分复杂，含有杂质、辅料等因素均可能与药疹相关。第三，中药注射剂与其他药物联合应用可能增加不良反应发生风险。2014年中药注射剂不良反应报告排名前20位药品中，由联合用药引发的不良反应/事件占42.3%，严重报告涉及联合用药占57.0%。根据《中药注射剂临床使用基本原则》的规定，临床医师须注意单独使用中药注射剂，禁忌与其他药品混合配伍使用；联合用药应谨慎，如确需要联合使用其他药品时，应慎重考虑药物相互作用以及与中药注射剂的间隔时间、输液容器的清洗等问题。
2.3药疹不良反应的预防
（1）在治疗疾病时，首先详细询问药物食物过敏史，或容易引起药疹的药 物不要滥用。
（2）注意药疹的前驱症状，如发热、瘙痒、轻度红斑、胸闷、气喘、全身不适等症状，及早发现，及时停药，避免严重反应的发生。
（3）中药注射剂使用注意事项：注射前后应冲管；注意控制滴速，不超过60滴/min。
（4）加强用药监护，仔细观察患者病情变化，发现异常立即停药，采取积极有效的治疗措施对症处理。
3临床药师参与体会
药物不良反应在临床时有发生，保障患者用药安全是临床药师为患者提供药学服务的着眼点之一。通过本案例我们体会到对于治疗过程中突发的药品不良反应，我们需要详细了解用药史，通过对患者仔细询问，并结合相关文献的研读，协助医师及时正确的判断引起不良反应的可疑药物，结合药物不良反应发生率和其他药物的使用情况，认真分析，及时调整用药方案，在控制患者病情的同时，又减轻或消退不良反应症状。同时，本病例中由于对药疹的判断缺乏特异性的实验室检查指标，主要依据临床表现和病史，因此在给药的最初24h密切观察患者用药反应，对于避免严重不良反应的发生是非常关键的，这就要求临床药师熟练掌握药疹的鉴别与处理，根据患者的具体情况，充分权衡利弊，向临床医师提出用药建议，协助临床医师制定个体化治疗方案，保障患者用药安全、有效，为临床提供优质的药学服务。
参考文献
[1]. 2014年国家药品不良反应监测年度报告
[2]. 黄道秋，熊德巧.左氧氟沙星致不良反应1998～2008年国内文献分析[J].中国药房，2010,21（6）：536-538.
[3]. 许文叹，张雅兰，许嫦娥. 123 例痰热清不良反应文献分析[J].中国药物警戒，2012,9（9）：548-549.
[4]. 于莉，邱召娟，谭喜莹. 110 例痰热清注射剂不良反应分析[J]. 中国药物警戒，2015,12(6):360-362.
[5]. 李钦，张信岳，陈国神．含绿原酸的清热解毒类中药注射剂不良反应及其机理探讨[J].中国现代应用药学，2009，26( 7) : 555－558．
[6]. 刘新艳，王志成. 痰热清注射液致药疹1例[J].河北中医，2011,33（11）：1707.
